爭議PD-1/L1：研發(fā)過剩還是大有可為

　　來源：藥物經(jīng)濟報

　　有業(yè)內(nèi)專家曾用一個形象的比喻來描繪國內(nèi)外企業(yè)的風格：如果某個地方開了一家加油站生意興隆，國外企業(yè)的想法是在這家加油站的周圍開超市、飯店各種周邊配套設施，而國內(nèi)企業(yè)的想法是在這家加油站的附近再開一個加油站。

　　這個比喻用來形容國內(nèi)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀似乎也并不違和，即使有“干擾素井噴”“替尼爆炸”的前車之鑒，眼下的生物類似藥、創(chuàng)新藥扎堆研發(fā)依舊如火如荼。

　　以最炙手可熱的PD-1/PD-L1藥物為例。有業(yè)內(nèi)人士透露，其內(nèi)部調(diào)研結(jié)果顯示，目前國內(nèi)有80家企業(yè)涉足這一領(lǐng)域。也有業(yè)內(nèi)人士表示，真實數(shù)字遠遠超過80家。這不禁讓人開始質(zhì)疑——我們真的需要這么多PD-1/PD-L1藥物嗎？　

怎樣的“同質(zhì)化”困境？

● 大量重復的項目上馬和盲目的資本投入，會掩蓋真正的好項目；

● 當跟隨熱點的產(chǎn)品不足以形成差異化時，后進入者的處境更為嚴峻

　　有專家試圖向記者分析出現(xiàn)上述現(xiàn)象的原因：首先，國內(nèi)企業(yè)在靶點選擇上缺乏足夠的判斷力，很多傳統(tǒng)藥企可能選擇從PD-1/PD-L1領(lǐng)域切入進軍生物藥市場；其次，國內(nèi)資本既垂涎于創(chuàng)新藥市場又想控制風險，PD-1/PD-L1藥物無疑是投資的首選；此外，高校科研院（所）以熱門領(lǐng)域為研究對象，獲得各項資助的可能性也會大大提高。

　　事實上，PD-1/PD-L1藥物扎堆只是國內(nèi)研發(fā)同質(zhì)化的一個縮影，這個長期以來存在的弊端只是在不同的研發(fā)熱潮下“換湯不換藥”。

 “同質(zhì)化競爭導致大家利用補貼形式掙錢搶客戶，最后落到幾敗俱傷的下場，比如互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)中的‘快的’和‘滴滴’的合并?！笨祵幗苋鹂偛眉娑麻L徐霆告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟報》記者，新藥研發(fā)也是類似的，“以PD-1/PD-L1抗體為例，得到一個抗體不難，但是做成一個抗體新藥很難?！?/span>

　　盡管監(jiān)管者樂于見到市場競爭下的優(yōu)勝劣汰，但同質(zhì)化造成的后果卻不容小覷。一方面，有限的臨床資源被浪費在大量重復的研發(fā)項目上；另一方面，資本盲目投入導致泡沫，掩蓋了好項目，真正具有價值的藥物未來在市場上很可能面臨低價競爭，無法發(fā)揮出應有的價值?！按蠹野殃P(guān)注度集中在PD-1/PD-L1這個品種上，對其他品種的原創(chuàng)力會有抑制作用?！毙祧f道。

　　從本質(zhì)上來看，專家們擔憂以PD-1/PD-L1藥物為代表的同質(zhì)化研發(fā)更多源于“我們對生物藥的認知僅為冰山一角”，“小分子藥物通過降低毒性提高特異性可以做到比第一代好的程度，而大分子抗體藥物即使在設計時對抗原表位、親和力、糖基化等進行改造，真正能否在活性上形成差異化只能在人體臨床試驗中得到驗證?！?/span>

　　如果反映到市場份額上，當產(chǎn)品不足以形成差異化時，后進入者的處境更為嚴峻。以TNF-α拮抗劑為例，2014年7月到2015年6月，其全球市場規(guī)模約為343億美元。銷售額排名前三位的艾伯維Humira、強生Remicade、安進Enbrel瓜分了高達約77%的市場份額，這些企業(yè)同時也是該領(lǐng)域最先獲批的三家企業(yè)，而其余獲批的數(shù)家企業(yè)只能通過激烈競爭在僅剩的23%中謀求一席之地。

 “一旦先進入者站穩(wěn)市場，后續(xù)再采用類似的商業(yè)模式就行不通了?！毙祧赋?，從歐美市場的成熟經(jīng)驗來看，他們企業(yè)的創(chuàng)新能力非常強，在進度遲了幾年的情況下不會貿(mào)然加入巨頭卡位戰(zhàn)。

如何才能“后者居上”？

“差異化”突圍的四個方向：　　

● 技術(shù)：生物學機制和技術(shù)上的核心競爭力

● 適應癥：找到適當?shù)念I(lǐng)先于別人的適應癥

● 聯(lián)合用藥：可打開各種結(jié)果的可能性

● 中國特有的市場需求

  “中國企業(yè)應該放眼于未來3～5年后的市場進行布局，而不僅僅看現(xiàn)在別人在做什么，等你看到再去做就會永遠落在別人后面?！盇mbrx首席科學家田豐博士告訴《醫(yī)藥經(jīng)濟報》記者，國內(nèi)生物類似藥研發(fā)扎堆的現(xiàn)象已經(jīng)初露端倪。

　　記者通過采訪獲悉，國內(nèi)企業(yè)真正在靶點上發(fā)展的創(chuàng)新難度很大，這需要從基礎(chǔ)研究開始形成一個完整的體系來支撐，目前企業(yè)還很難在這個層面上做出差異化。“一旦一個靶點被發(fā)現(xiàn)有效，幾乎全世界都在做。如果想跟別人不一樣，又創(chuàng)造出比別人做得更好的機會，一定要形成專有的技術(shù)來對接生物學機制，這樣才有可能在大家都做同一個靶點的情況下勝出?！碧镓S認為，作為初創(chuàng)企業(yè)，尤為重要的是找到自身特定的核心競爭力——生物學機制和技術(shù)，在這個基礎(chǔ)上做深做精。

  “我不認為現(xiàn)在這么多家國內(nèi)企業(yè)聚焦于PD-1/PD-L1靶點研發(fā)是最大的悲哀，如果這幾十家企業(yè)臨床開發(fā)的適應癥都沖著非小細胞肺癌，那才是中國制藥業(yè)的悲哀?！毕嚷曀帢I(yè)首席科學官兼研發(fā)總裁牟驊博士認為，如果一個靶點有20家企業(yè)在研發(fā)，但潛在適應癥有30種，那么后進入者可能還存在著機會?！耙苍S你在早期或整體研發(fā)進度中是落后的，但有可能在某個適應癥上成為第一名，關(guān)鍵就在于找到一個領(lǐng)先于別人且具有說服力的（適當?shù)模┻m應癥。”

　　曾任和記黃埔首席醫(yī)學官的牟驊以VEGFR抑制劑呋喹替尼為例說道，“我們最初在選擇臨床適應癥的時候，盡管在胃癌中也看到了有效的跡象，但考慮到同類藥物阿帕替尼在胃癌上的進展先于我們一步，綜合可行性與競爭性后決定首先致力于結(jié)直腸癌這一適應癥?！?/span>

　　的確，雖然先后有數(shù)家藥企巨頭布局了PD-1/PD-L1靶點，但就臨床適應癥開發(fā)而言，其策略也不盡相同。領(lǐng)先者百時美施貴寶、默沙東最早開發(fā)的適應癥是黑色素瘤和非小細胞肺癌，然后逐步拓展到其他適應癥；而后來者羅氏、默克、輝瑞則選擇以PD-L1藥物分別率先在膀胱癌和Merkel細胞癌中尋求突破。

　　此外，PD-1/PD-L1領(lǐng)域的玩家也力圖從藥物聯(lián)合治療的方式上進一步尋求差異化。“針對同一個適應癥，企業(yè)通過不同的聯(lián)合治療方式，比如腫瘤免疫療法+化療、抗體藥+小分子抑制劑，使得出現(xiàn)各種結(jié)果的可能性被打開了，不再是千軍萬馬過獨木橋，而是面前出現(xiàn)了很多可以過的橋。”不過，有專家認為，最終能夠盈利的企業(yè)可能依然僅為前幾名玩家。

　　值得關(guān)注的是，差異化研發(fā)還可以從市場的維度來考量?！拔覀兓貒院蟀l(fā)現(xiàn)中國市場有很多機會。”徐霆以康寧杰瑞研發(fā)的長效人促卵泡激素（FSH）為例指出，不孕不育在美國市場規(guī)模并不大，但由于文化差異，中國非常重視繁衍后代，隨著二孩政策的開放，整個輔助生殖市場達到上千億元規(guī)模，增長空間相當可觀?！耙环矫媸堑鞍最愃幬镅邪l(fā)技術(shù)難度比較大，另一方面大家的關(guān)注點都集中在仿制藥和腫瘤藥，忽視了這類品種，我們對現(xiàn)有FSH藥物改構(gòu)后做成了長效劑型，在保留生物學活性的前提下增加體內(nèi)穩(wěn)定性，同時也布局了相關(guān)的生物類似藥，屆時以滿足臨床醫(yī)生的差異化需求。”

　　據(jù)記者了解，目前生物大分子藥物在基礎(chǔ)性工作方面仍有待完善，國內(nèi)企業(yè)大有可以施展拳腳之處。也正如徐霆所言，除了時下熱門的PD-1/PD-L1藥物，這個領(lǐng)域還有大量機會存在。